### m-artefix 80/480

FORME ET PRESENTATION (début page)

Boîte de 6 comprimés ovales jaunes.

COMPOSITION POUR CHAQUE COMPRIME (début page)

Artemether : 80mg

Luméfantrine : 480mg

Excipients q.s.p 1 comprimé

LISTE DES EXCIPIENTS (début page)

Amidon, Saccharose, Dextrine, Hydroxypropylcellulose, Cellulose microcristalline, Ethanol, Stéarate de magnésium, Glycolate d'amidon sodique, Dioxyde de silicium.

EXCIPIENTS A EFFET NOTOIRE

Saccharose

INDICATIONS (début page)

Traitement de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson de plus de 5kg.

Il conviendra de prendre en considération les recommandations en vigueur pour une utilisation adaptée des traitements antipaludiques.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (début page)

Mode d’administration

Voie orale, comprimé à avaler.

Posologie :

Un traitement de 3 jours est recommandé comme décrit ci-dessous :

Poids et âge | Comprimé à 80mg/480mg
J1 | J2 | J3
1 ère dose | 8h après | matin | soir | matin | soir
≥ 35kg (plus de 15 ans) | 1cp | 1cp | 1cp | 1cp | 1cp | 1cp

Pour les enfants plus âgés et les adultes, utiliser le même schéma thérapeutique mais avec les dosages suivant (dose par prise) :

- 5 à < 15kg (moins de 3 ans) : Artemether 20mg et lumefantrine 120mg
- 15 à < 25kg (3 à 8 ans) : Artemether 40mg et lumefantrine 240mg
- 25 à < 35kg (9 à 14 ans) : Artemether 60mg et lumefantrine 360mg

CONTRE-INDICATIONS (début page)

- Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients,
- Paludisme sévère selon la définition de l'OMS,
- Traitement concomitant par un médicament métabolisé par le cytochrome CYP2D6 (tel que la flécaïnide, le métoprolol, l'imipramine, l'amitriptyline, la clomipramine),
- Antécédents familiaux de mort subite ou antécédents de QT long congénital, ou tout autre facteur de risque d'augmentation de l'intervalle QTc,
- Antécédents de troubles du rythme cardiaque symptomatiques, de bradycardie cliniquement significative ou insuffisance cardiaque congestive avec diminution de la fraction d'éjection systolique du ventricule gauche,
- Anomalies de l’ionogramme sanguin, tels que hypokaliémie ou hypomagnésémie,
- Traitement concomitant par d'autres médicaments susceptibles de favoriser l'allongement de l'intervalle QTc tels que : antiarythmiques de classe IA et III ; neuroleptiques et antidépresseurs ; macrolides, fluoroquinolones, imidazolés et antifongiques triazolés ; certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ; cisapride.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT (début page)

Grossesse

Utilisation possible quel que soit le terme de la grossesse.

Allaitement

Il n’y a pas de donnée pertinente publiée sur l’association artéméther-luméfantrine et l’allaitement, mais aucun événement particulier n’a été signalé à ce jour chez des enfants allaités.

Si l’enfant allaité pèse 5 kg ou plus, l’utilisation est envisageable, sauf si l’enfant a une contre-indication à la luméfantrine (facteur de risque d’allongement de l’intervalle QTc, …).

Si l’enfant allaité pèse moins de 5 kg, on préférera suspendre l’allaitement et le reprendre 7 jours après la dernière prise de l’association artéméther-luméfantrine (environ 2 demi-vies d’élimination plasmatique de la luméfantrine).

INTERACTIONS (début page)

Interactions avec d'autres antipaludiques

Un traitement préalable par méfloquine n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques d'artéméther ou sur le rapport des concentrations plasmatiques artéméther/dihydroartémisinine, mais une réduction significative des taux plasmatiques de luméfantrine a été observée, due probablement à une diminution de son absorption, elle même secondaire à une diminution de la production biliaire induite par la méfloquine. Il doit être conseillé aux patients de prendre ce médicament au cours d'un repas pour compenser la diminution de la biodisponibilité.

La perfusion de quinine en monothérapie a induit un allongement transitoire de l'intervalle QTc, compatible avec les effets cardiotoxiques connus avec la quinine. Cet effet était retrouvé légèrement, mais significativement supérieur lorsque la quinine intraveineuse a été administrée après ce médicament. Il semble donc que le risque inhérent d'allongement de l'intervalle QTc associé à la quinine intraveineuse ait été majoré par l'administration préalable de ce médicament.

Interaction avec les inhibiteurs du CYP450 3A4 (kétoconazole)

L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés essentiellement par le cytochrome CYP3A4, mais aux concentrations thérapeutiques, il n'a pas été mis en évidence d'effet inhibiteur sur cette enzyme.

L’adaptation de la dose de ce médicament n'apparaît pas utile lors de l'administration concomitante avec du kétoconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez des patients impaludés par P. falciparum.

Interaction avec les enzymes du CYP450.

Une inhibition du cytochrome CYP2D6 par la luméfantrine a été observée au cours des études menées in vitro. Cette observation peut être prédictive d'un éventuel retentissement clinique lors de l'administration de produits ayant une marge thérapeutique étroite. L'administration concomitante de ce médicament avec des médicaments métabolisés par cette isoenzyme est ainsi contre-indiquée.

Les études menées in vitro font présager une inhibition du métabolisme de la luméfantrine par l'halofantrine et la quinine.

Interaction avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase

Compte tenu des profils d'activité variable d'inhibition, d'induction ou de compétition observés avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase sur le CYP3A4, l'utilisation concomitante de ce médicament avec ces médicaments, notamment lorsqu'ils sont utilisés en association, nécessite une surveillance clinique et un suivi en termes de réponse clinique et d'apparition d'effets indésirables.

Autres interactions

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients recevant des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QTc .

Ce médicament doit être administré au moins un mois après la dernière prise si le patient a reçu un traitement préalable par halofantrine.

MISES EN GARDE / PRECAUTIONS D’EMPLOI (début page)

Ce médicament n'a pas été évalué dans le traitement du paludisme sévère, notamment neuropaludisme ou autres manifestations sévères tels que œdème pulmonaire ou insuffisance rénale.

Les données de tolérance et d'efficacité étant limitées, il convient de ne pas administrer ce médicament en association à un autre médicament antipaludique, sauf si la situation ne permet pas d'envisager une thérapeutique alternative. Cependant, si l'état d'un patient se dégrade sous ce médicament, un autre traitement antipaludique doit être instauré sans délai. Dans ce cas, une surveillance électrocardiographique est recommandée et des mesures devront être prises pour corriger d'éventuels troubles électrolytiques.

Il convient de prendre en considération la demi-vie d'élimination longue de la luméfantrine lors de l'administration de quinine à des patients traités préalablement par ce médicament.

En cas d'administration de quinine après ce médicament, une surveillance étroite de l'ECG est recommandée. Si ce médicament est administré après la prise de méfloquine, les apports alimentaires devront être étroitement surveillés.

Chez les patients traités préalablement par l'halofantrine, il est recommandé de respecter un délai d'au moins un mois après la dernière prise d'halofantrine avant l'administration de ce médicament.

Ce médicament n'est pas indiqué et n'a pas été évalué dans le traitement du paludisme à Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale, bien qu'au cours des études cliniques, certains patients présentaient une co-infestation à Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax avant la mise en route du traitement. Ce médicament est actif sur les formes sanguines de Plasmodium vivax, mais pas sur les hypnozoïtes intra hépatiques.

Ce médicament n'est pas indiqué et n'a pas été évalué pour la prophylaxie du paludisme.

Comme d'autres antipaludiques (tels que : l'halofantrine, la quinine et la quinidine), ce médicament peut entraîner un allongement de l'intervalle QT.

La prudence est recommandée en cas d'association de ce médicament avec des médicaments présentant un effet inhibiteur, inducteur ou compétitif sur le CYP3A4 en raison de la possibilité d'une modification de l'effet thérapeutique des médicaments associés.

Si l'intolérance alimentaire persiste pendant le traitement, une surveillance étroite est recommandée en raison d'un risque plus élevé d'échec du traitement.

La prudence est requise en cas d'insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque sévère.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d’intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase (maladies métaboliques rares).

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES (début page)

Il conviendra d'informer les patients du risque d'étourdissements ou d'asthénie lié à la prise de Artemether/lumefantrine pouvant rendre dangereuses la conduite ou l'utilisation de machines.

SURDOSAGE (début page)

En cas de suspicion de surdosage : traitement symptomatique, surveillance électrocardiographique et surveillance de la kaliémie.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Chez les adultes et adoléscents de plus de 12 ans :

Très fréquent (≥1/10 cas) : palpitations, céphalées, étourdissements, vomissements, douleurs abdominales, nausées, arthralgies, myalgies, anorexie, asthénie, fatigue, troubles du sommeil.

Fréquents (≥1/100 cas, <1 /10 cas) : allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme, paresthésies, toux, diarrhées, rash, prurit, troubles de la marche, insomnie.

Peu fréquent (≥1/1000 cas, <1 /100 cas) : ataxie, hypoesthesia, mouvements cloniques, somnolence, anomalies du bilan hépatique.

Fréquence indéterminée : urticaire, angioedème, réactions d'hypersensibilité,

Nourrissons et enfants âgés de 12 ans ou moins :

Très fréquent : céphalées, toux, vomissements, douleurs abdominales, anorexie.

Fréquent : palpitations, allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme, étourdissements, nausées, diarrhées, rash, arthralgies, myalgies, asthénie, fatigue, anomalies du bilan hépatique, troubles du sommeil,

Peu fréquent : mouvements cloniques, somnolence, prurit, insomnie.

Rare (≥ 1/10 000 cas, < 1/1 000 cas) ou de fréquence indéterminée : Urticaire, angioedème, Réactions d'hypersensibilité

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique : antipaludique, schizonticide sanguin (code ATC : P01BF01).

Effets pharmacodynamiques :

Ce médicament est une association fixe d'artéméther et de luméfantrine en proportion respective de 1 pour 6. Chacun des principes actifs exerce une activité au niveau de la vacuole digestive du parasite où ils semblent altérer la transformation de l'hème, produit de dégradation de l'hémoglobine, toxique pour le parasite, en hémozoïne non toxique, pigment du plasmodium. La luméfantrine semble interférer avec la polymérisation intraparasitaire. L'artéméther agit par l'intermédiaire des radicaux libres toxiques produits à la suite du clivage de la liaison endoperoxyde catalysé par le fer intraparasitaire de l'hème. L'artéméther et la luméfantrine bloquent ensuite la synthèse d'acides nucléiques et de protéines intraparasitaires.

Traitement de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum :

L'efficacité de artemether/lumefantrine a été évaluée dans le traitement de l'accès palustre non compliqué (défini comme un paludisme symptomatique à Plasmodium falciparum sans signe ni symptôme traduisant un paludisme sévère ou sans mise en évidence d'un dysfonctionnement d'un organe vital) dans cinq études avec administration en 6 prises et dans une étude comparant une administration en 6 prises avec une administration en 4 prises. La densité parasitaire initiale variait entre 500/µl-200 000/µl (parasitémie comprise entre 0,01 % et 4 %) chez la majorité des patients. Les études ont été menées chez des adultes et des enfants (poids corporel >= 5 kg), sains (hormis l'accès palustre) partiellement immunisés ou non immunisés présentant un paludisme non compliqué en Thaïlande, Afrique subsaharienne, Europe et Amérique du Sud.

Les critères d'efficacité étaient :

- Taux de guérison à 28 jours, proportion de patients présentant une élimination des parasites asexués en 7 jours sans recrudescence au jour 28 ;
- Délai d'élimination du parasite (PCT), défini comme le temps entre la première prise et la première disparition totale et continue du parasite asexué se prolongeant pendant au moins 48 heures ;
- Délai d'élimination de la fièvre (FCT), défini comme le temps entre la première prise et le moment où la température corporelle descend en dessous de 37,5°C et reste en dessous de 37,5°C pendant au moins 48 heures (seulement pour les patients ayant une température > à 37,5 °C initialement).

Dans la population en intention de traiter modifiée (mlTT) ont été inclus tous les patients présentant un diagnostic confirmé de paludisme et ayant reçu au moins une dose du médicament étudié. Les patients évaluables sont généralement tous les patients qui ont eu une évaluation parasitologique au jour 7 et au jour 28 ou étant en échec thérapeutique au jour 28.

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

Absorption

L'artéméther est absorbé assez rapidement et la dihydroartémisinine, le métabolite actif de l'artéméther, apparaît rapidement dans la circulation systémique avec, pour chacun d'eux, un pic de concentration plasmatique atteint environ 2 heures après l'administration orale. Chez l'adulte sain après administration orale de Artemether 80mg/ Lumefantrine/480 mg en une prise, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'aire sous la courbe (ASC) de l'artéméther se situent respectivement entre 60,0-104 ng/ml et 166-338 ng.h/ml. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC de la dihydroartémisinine se situent respectivement entre 49,7-104 ng/ml et 169-308 ng.h/ml.

L'absorption de la luméfantrine, composé hautement lipophile, débute dans les 2 heures suivant l'administration orale, le pic de concentration plasmatique étant atteint environ 6 à 8 heures après la prise (valeur moyenne entre 5,10-9,80 µg/ml). Les valeurs moyennes de l'ASC de la luméfantrine se situent entre 108 et 243 µg.h/ml.

La prise alimentaire augmente l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine. Chez des volontaires sains, lorsque Artemether/Lumefantrine était pris après un repas à haute teneur lipidique, les biodisponibilités relatives de l'artéméther et de la luméfantrine ont augmenté respectivement d'un facteur 2 et d'un facteur 16 comparativement à une prise à jeun.

Chez les sujets impaludés, une augmentation de l'absorption de la luméfantrine a également été observée avec la prise alimentaire. Cette augmentation n'était que d'un facteur 2, probablement du fait de la plus faible teneur en lipides des aliments ingérés par les patients lors de l'accès palustre. Les études d'interaction avec l'alimentation ont mis en évidence une très faible absorption de la luméfantrine administrée chez des sujets à jeun (en supposant une absorption de 100% après un repas riche en lipide ; à jeun, le taux d'absorption serait inférieur à 10% de la dose administrée). Par conséquent, il conviendra de recommander au patient de prendre le traitement avec un repas normal dès que les aliments peuvent être tolérés.

Distribution

In vitro, la liaison de l'artéméther et de la luméfantrine aux protéines plasmatiques humaines est importante (respectivement 95,4% et 99,7%). La dihydroartémisinine se lie également aux protéines humaines sériques (47-76 %).

Métabolisme

Le métabolisme de l'artéméther est rapide (important effet de premier passage hépatique) aussi bien d'après les travaux in vitro que chez l'homme. Dans les études réalisées sur microsomes hépatiques humains, l'artéméther est principalement métabolisé en dihydroartémisinine active (déméthylation) par l'isoenzyme CYP 3A4/5. Ce métabolite a également été mis en évidence in vivo chez l'homme.

La dihydroartémisinine est ensuite métabolisée en composés inactifs.

La pharmacocinétique de l'artéméther chez l'adulte est temps-dépendante. Au cours de l'administration en doses répétées de Artemether/lumefantrine , il est observé une décroissance des concentrations plasmatiques de l'artéméther au cours du temps alors que les concentrations plasmatiques du métabolite actif (dihydroartémisinine) augmentent nettement, sans toutefois atteindre le seuil de significativité statistique. Le rapport des valeurs des aires sous courbe à J3 et J1 était compris entre 0,19 et 0,44 pour l'artéméther et entre 1,06 et 2,50 pour la dihydroartémisinine. Ces observations suggèrent l'existence d'un phénomène d'induction au niveau de l'enzyme impliquée dans le métabolisme de l'artéméther. Un faible effet inducteur de l'artéméther et de la dihydorartémisinine sur le CYP3A4 a été décrit. Les observations in vivo relatives au mécanisme d'induction sont cohérentes avec les résultats expérimentaux in vitro tels que décrits à la rubrique Interactions.

Dans les études réalisées sur microsomes hépatiques humains, la luméfantrine est N-débutylée principalement par l'isoenzyme CYP 3A4. Dans les études réalisées in vivo chez l'animal (le chien et le rat), la luméfantrine est glucuroconjuguée directement et après biotransformation oxydative. Chez l'homme, l'exposition systémique à la luméfantrine augmente après une administration répétée de Artemether/lumefantrine sur une période de traitement de 3 jours, ce qui est cohérent avec l'élimination lente du composé. L'exposition systémique observée pour le métabolite desbutyl-luméfantrine, dont l'effet antiparasitaire in vitro est 5 à 8 fois supérieur à celui de la luméfantrine, représentait moins de 1 % de l'exposition systémique retrouvée pour la molécule mère. La pharmacocinétique de la desbutyl-luméfantrine n'a pas été documentée dans la population de sujets africains. In vitro, la luméfantrine inhibe de manière significative l'activité du cytochrome CYP2D6 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques (cf Contre-indications et Interactions).

Elimination

L'artéméther et la dihydroartémisinine ont une demi-vie d'élimination plasmatique rapide d'environ 2 heures. La luméfantrine est, quant à elle, éliminée très lentement, avec une demi-vie terminale de 2 à 3 jours chez le volontaire sain, et de 4 à 6 jours chez le patient impaludé à Plasmodium falciparum. Le sexe et le poids semblent n'avoir aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Artemether/lumefantrine.

Des données limitées concernant l'excrétion urinaire chez l'homme sont disponibles. Chez 16 volontaires sains, il n'a pas été retrouvé de luméfantrine ni d'artéméther dans les urines après administration de Artemether/lumefantrine , et seules des traces de dihydroartémisinine ont été détectées (l'excrétion urinaire de dihydroartémisinine s'élevait à moins de 0,01 % de la dose d'artéméther).

Chez l'animal (rat et chien), aucune quantité d'artéméther sous forme inchangée n'a été détectée ni dans les fèces ni dans les urines, en raison de l'effet de premier passage hépatique rapide et extensif, mais certains métabolites (partiellement identifiés) ont été décelés dans les fèces, la bile et les urines. La luméfantrine a été excrétée sous forme inchangée dans les fèces et seulement sous forme de traces dans les urines. Des métabolites de la luméfantrine ont été éliminés dans la bile/les fèces.

Pharmacocinétique dans les populations particulières :

Chez les patients enfants atteints de paludisme, la moyenne de la Cmax (CV %) de l'artéméther (observée après la première prise de Artemether/lumefantrine ) était de 223 (139%), 198 (90%) et 174 ng/ml (83%) respectivement pour les groupes de poids corporel 5 - < 15, 15 - < 25 et 25 - < 35 kg par rapport à 186 ng/ml (67%) chez les patients adultes. La moyenne de la Cmax de la DHA associée était respectivement de 54,7 (108 %) ; 79,8 (101%) et 65,3 ng/ml (36%) par rapport à 101 ng/ml (57%) chez les patients adultes. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de la luméfantrine (moyenne de la population recevant 6 doses de Artemether/Lumefantrine) était de 577, 699 et 1150 µg.h/ml pour les patients enfants respectivement pour les groupes de poids corporel 5 - < 15, 15 - < 25 et 25 - < 35 kg par rapport à la moyenne de l'ASC de 758 µg.h/ml chez les patients adultes. Les demi-vies d'élimination de l'artéméther et de la luméfantrine chez les enfants ne sont pas connues.

Il n'a pas été mené d'étude spécifique de pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale ou chez les patients âgés. Des données de pharmacocinétique obtenues chez 16 volontaires sains n'ont pas montré d'excrétion rénale de luméfantrine, d'artéméther et de dihydroartémisinine, ou seulement une excrétion rénale négligeable. Ainsi, aucun ajustement posologique lors de l'utilisation de Artemether/Lumefantrine n'est recommandé chez des patients présentant une insuffisance rénale.